“华大基因无创漏检”事件，到底暴露了谁的问题？

　　昨天虎嗅网上一篇文章：《华大基因癌变，无创漏检酿悲剧 现胎儿发育迟缓等异常》，好几拨人来找我做科普。无奈昨天太忙，没有写出这方面的文章。

　　关于无创DNA，我已经科普了N多次，今天不妨再一次给大家讲一讲。

　　虎嗅网这篇文章是源于这样一个病例。

　　产妇曾经有过不良孕产史，因此特意要求医生做“更加全面准确的检查”，好尽早确保胎儿是否健康。

　　于是望城妇幼的A医生建议，产妇不需要再做唐筛，直接做华大基因提供的“无创DNA检查”，并告知此检查全面、先进，“准确率高达99.99%”。于是在医生建议下，产妇选择了华大无创DNA检查，结果显示“低风险”。医生认为没有异常。

　　后来，产妇在省级医院做四维彩超时，发现胎儿发育迟缓等异常，于是去咨询市级医院的B医生，B医生本来打算建议产妇做穿刺检查，当得知无创检查低风险后，便认为“问题应该不大”，并嘱咐产妇三周后复查B超。

　　三周后，产妇在望城妇幼复查B超时，仍然显示胎儿多项指标异常。A医生在结合无创低危的结果后，认为风险不大，只是医嘱“加强营养，注意胎动”。这期间，产妇还在望城妇幼咨询过某医学教授C，教授得知无创低风险后，同样告知：问题不大，胎儿的异常“一般情况都会长好”。

　　于是在多轮咨询医生，且对方都依据“无创低风险”做出同样的判断后，产妇放弃了再去做“高风险致死率和感染率的检查”（穿刺检查），最终导致悲剧降临。

　　2017年9月3日，一个男婴降生在湖南省长沙市望城区妇幼保健院。不幸的是，他的出生伴随着“13号染色体长臂缺失综合症”、“脑发育不良”、“虹膜缺损”等一系列缺陷和疾病。这意味着，小男孩很可能会智力障碍、生长迟缓、外表异常，几乎无法正常长大。

　　文章质疑华大基因CEO、董事长的很多言论以及与烟草公司的合作是个骗局。

　　上一次华大基因因为王老吉事件以及HPV疫苗事件我曾经写过科普以及微博进行批驳。华大基因作为一家企业确实可能有些不正常的营销行为，这不在我的讨论范围之内。

　　今天我要讨论的是：

　　无创DNA作为一种技术，真的在中国被滥用了吗？

　　无创DNA是万能的吗？

　　造成胎儿没有及时做出产前诊断，是无创DNA技术的错吗？

　　无创DNA在中国被滥用了吗？

　　不，并没有。

　　我认为并没有被滥用，而应该被普及，普及到每一位孕妈妈都应该进行无创DNA，最好都能够象深圳一样纳入医保，每一位妈妈都能享受这一现代科技成果。

　　前两天我的诊室来了两个妈妈都带着唐氏儿来接诊，听她们讲自己育儿的经历，我也被震动了。不和这些妈妈 、孩子近距离的接触，很难体会其中的艰辛。

　　她们都是在孕期没有得到唐氏综合征的诊断，让这样的孩子漏诊了。

　　这些妈妈没有做产检吗？做了，她们做了唐氏综合征的生化筛查，是低风险的，然后放心大胆的去生了，这样的孩子一出生，一个家庭的命运就被彻底改写了。

　　什么是唐氏儿？

　　人类有23对染色体，钱多很幸福，染色体多了很糟糕，但偏偏有人会多出一条染色体。

　　多出的一条染色体并未带来智慧，相反会智障。最常见的是在21号上多一条，叫做21三体综合征，也叫唐氏综合征。

　　另外两种常见的染色体三体，是13号多一条或者是18号多一条。

　　除此之外，性染色体也可能会发生染色体数目的异常，比如缺一条性染色体45.x，和多一条性染色体的47，xxy。

　　多出一条染色体或者少一条染色体，叫做染色体非整倍体异常（总染色体数目不是23的整倍）。如果多出一套染色体，比如69条染色体，每一条染色体都是三体，叫做染色体的整倍体异常。

　　通常整倍体异常在胚胎阶段就死亡了；而非整倍体的异常，也只有上述21三体、13三体、18三体、45，x、46，xxy能够发育到足月出生，而其它的非整倍体的异常胚胎多数在怀孕早期流产了。[page]分页标题#e#

　　所以无创DNA只做13、18、21三体的筛查，无创Plus增加了性染色体的筛查。

　　无创DNA是什么原理做胎儿的染色体的呢？

　　胎盘是母胎物质交换的界面，一些胎儿的细胞也可以通过胎盘交界进入到母体的血液中，抽取母血就能查到胎儿的染色体。

　　但无创技术尚不能分辨哪一条染色体来源于母亲，哪一条染色体来源于胎儿，只是测序后计算其中染色体的比例，如果都是成对出现，那么每一条染色体的比例都是1：1，但如果胎儿的某一条染色体多了一条或者少了一条，那么就不会以1：1比例出现，以此来判断染色体非整倍体的风险大小。

　　因为无创DNA是计算染色体的比例，而不是做染色体核型分析，因此只能诊断非整倍体的异常。

　　由于染色体非整倍的异常的发病率较高，而且随着孕妇的年龄增长，这种染色体非整倍体异常发生率会逐渐升高。染色体疾病没有药物可治疗，也不能通过手术治疗，终生无法康复，需要一辈子的照护，所以我们努力把这类疾病在产前诊断出来。

　　最初筛查这类疾病的方法叫做唐氏筛查，通过检查母亲血液内的几项生化指标，结合年龄、体重、孕周等因素，综合分析计算唐氏综合征的风险来筛查出需要进一步检查的人群，这是生化筛查，监测的是生化指标。

　　这种方法准确性大约只有70%，大约30%的唐氏儿被漏诊，30%妈妈做了羊水穿刺其结果是阴性的，承担了不该承担的风险和惊吓。

　　唐氏筛查在我国已经开展了20余年，价格便宜、简单方便，但依然也没有做到人人筛查。因为生化指标是间接指标，唐氏筛查准确性差，所以人们才研究无创DNA这种方法。

　　无创DNA是基因测序，已经接近了疾病的本质，因此准确性更高，可以说无创DNA是唐氏筛查的升级换代产品。有了无创DNA，唐氏生化筛查应该退出产前诊断的历史舞台了。

　　从这点上看，无创不是被滥用了，而是使用不足。由于价格昂贵、没有医保，很多人并未被医生推荐进行无创，更多地区根本无法开展无创。

　　我的那两位患者，如果3-4年前做了无创，她们会经历短暂的胎儿异常引产的痛苦，但不会终生陷入照顾唐氏儿的艰辛生活中，现在也是一位普通的幸福妈妈。

　　无创DNA是万能的吗？

　　虎嗅网文中的妈妈打出这样一张维权的条幅，意思是无创DNA做了，那么应该就应该确保胎儿无忧，胎儿出现异常，基因公司就应该赔偿。

　　错了，医学不是万能的。

　　医学不断的努力，希望把更多异常的胎儿检查出来，不让异常的胎儿出生，但是遗憾的是，无论科学家、医学家、医生多么的努力，在全世界范围内，都不能把出生缺陷降低为零。只要医生没有违规操作，就应该免责。

　　无创DNA不是万能的。很多胎儿的异常无法通过无创DNA进行诊断。

　　引起胎儿异常的染色体异常，不仅仅是染色体数目的变化，还可能是结构异常。

　　我们回忆一下高中的生物学知识。

　　每一对染色体上都有长臂和短臂，虽然不同的人所携带的基因不同，但染色体的长度、形态一样，所以能在显微镜下才能把染色体进行染色、观察形态，把23对一一编号。

　　所有正常情况下不同人的相同型号染色体形态都极其相似，但有些情况下，染色体的片段会有缺失、重复、倒置、易位。虽然还是23对染色体，数目没有变化，但由于染色体形态的不同，会造成胎儿的疾病。

　　文中这个病例，就是一例典型的染色体结构异常——13号染色体长臂缺失综合症。第13号染色体的长臂上缺失了一段染色体，同时就缺失了一部分基因，表现的是胎儿“脑发育不良”、“虹膜缺损”等一系列缺陷和疾病。[page]分页标题#e#

　　无创DNA技术并不是筛查和诊断染色体结构异常的方法和手段。

　　人类的和遗传相关的疾病还有基因疾病，比如地中海贫血、血友病等，这些患者染色体的数目、结构都正常，但基因异常，所以导致疾病，这类基因疾病也不能通过无创DNA来筛查和诊断。

　　任何一项检查都不能诊断所有的疾病，都只是针对某一个疾病某一方面的检查。

　　无创DNA是新一代的产前筛查诊断技术，但无创不是万能的。无创是查染色体非整倍体异常的，染色体结构异常、基因疾病不能通过无创进行筛查和诊断。绝对不是一次无创，孕期无忧。

　　唐氏综合征就有两种原因，一种是21三体型，这种可以通过无创进行筛查和诊断，另一种是21号染色体罗伯逊易位型，染色体数目正常，但21号染色体上多了一段，也会有和21号三体同样的表现，这种唐氏综合征，不能通过无创DNA进行诊断。

　　文中说，“男孩母亲后来加入了一个名为“无创假阴”的QQ群，在这个群中有近百个来自全国各地的家庭。他们的共同点是，在得出“无创低危”的检测结果后，生下了唐氏或有其它基因缺陷的婴儿。”

　　这里面没有说明无创低危生下的唐氏儿是21三体唐氏还是罗伯逊易位唐氏。其他基因缺陷儿出生，更无法怪罪无创DNA这项检测技术。

　　文中的这位妈妈，在孕期超声检查发现有胎儿发育迟缓。这是已经有了异常的提示。要知道引起胎儿异常的，不仅仅是染色体的非整倍体异常，还有可能是染色体结构异常、基因突变，甚至胎儿宫内感染或者是胎儿期受到有毒有害物质影响、营养不良等等原因造成的，这些都需要逐一的排查。

　　确定诊断是否有染色体数目异常、结构异常，需要做羊水穿刺检查，但羊水穿刺有时间限制，如果超过21周，羊水中胎儿细胞老化，羊水穿刺也不适合。

　　21周后可以做脐带穿刺，脐带穿刺，可是脐带穿刺对技术要求更高，对胎儿的风险更大。

　　如果是基因异常，如果没有先证者，很难有针对性的检测。

　　因为医学的局限性、检测手段的限制等等，这个胎儿没有被及时诊断，这是非常遗憾的。

　　什么造成了胎儿的错误出生？

　　文中提到：后来，产妇在省级医院做四维彩超时，发现胎儿发育迟缓等异常，于是去咨询市级医院的B医生，B医生本来打算建议产妇做穿刺检查，当得知无创检查低风险后，便认为“问题应该不大”，并嘱咐产妇三周后复查B超。

　　三周后，产妇在望城妇幼复查B超时，仍然显示胎儿多项指标异常。A医生在结合无创低危的结果后，认为风险不大，只是医嘱“加强营养，注意胎动”。这期间，产妇还在望城妇幼咨询过某医学教授C，教授得知无创低风险后，同样告知：问题不大，胎儿的异常“一般情况都会长好”。

　　如果真的要判断是谁做出了错误的判断的话，不是无创DNA技术的错误，A医生推荐妈妈做无创也没有错误。A医生、B医生错误的认为无创低风险就等于胎儿无风险。C教授认为胎儿异常一般情况都会长好从而让妈妈没有进一步的做羊水穿刺，才是让胎儿错误出生的原因。

　　本例中，患儿是染色体异常，如果做了羊水穿刺，会被明确诊断。但临床中会有大量的胎儿生长受限，原因不明，即便是做羊水穿刺，也未必能明确病因，依然会有严重的不良结局。

　　在产前诊断过程中，不仅仅是无创DNA、羊水穿刺染色体异常的系列检查，还有超声大畸形筛查，医生常常是综合各方面的情况做出诊断和治疗建议，但超声筛查仅仅是筛查胎儿的结构，而功能的异常是很难通过检查而诊断的，而文中的胎儿异常“脑发育不良”、“虹膜缺损”等很就难通过超声诊断，这也是A医生、B医生、C教授不敢轻易判断胎儿异常的原因之一。

　　胎儿的产前诊断是异常复杂的事情，在过去没有任何产前诊断的时代，医生往往不会被问责，生个不健康的孩子，往往自认倒霉，可是现在医学家、科学家不断的努力，越来越多的异常胎儿被诊断，但也有越来越多的纠纷发生，这是不正常的现象，这说明，大众对医学的期望过高了，对医学的期望超过了医学的发展。医学是有局限性的。[page]分页标题[/page]

　　而作为医生，千万不能因为无创低风险，就认为胎儿不会发生异常，也应该让患者了解到，无创低风险，仅仅是染色体数目异常的风险低而已。

　　医学是有局限的，医生要与患者充分沟通，告知医学的局限性，要让患者了解做出任何一个治疗选择，都要承担相应的风险。

　　总结

　　无创DNA是一项非常好的技术（公司不限），每一位孕期的妈妈都应该做无创，但孕期依然要加强超声检查，如果有异常情况，依然有必要做羊水穿刺检查。羊水穿刺检查不仅可以检查染色体数目、染色体结构，还可以进行基因检查以及感染性疾病的检查。